。一时间，南明永利政权拥有了湖湖南、广东、广西、江西、四川、云南和贵州七省出现了南明时期第一次抗清斗争的高潮。

直到1649年秋，清军才平定了各地降亲悍将的叛乱，重新占领了湘、赣、川三省。1650年，耿仲明与尚可喜率清军越过大禹岭南下，攻占广东，孔有德则自湖南永州南进，占领广西大部，永利地逃入贵州，孙可望、李定国率领的大西军则成了永利政权的支柱。就在清军部署攻取云贵的时候，永利政权主动出击。1652年6月，李定国率军八万东征经湖南下广西，在桂林之战中迫使定南王孔有德自焚而亡。八月，李定国挥师北上，连下永州、杭州、长沙等地，光复失地3000里。

之后在杭州之战中斩杀亲王尼堪。与此同时，刘文秀出击四川，相继攻克了衢州、泸州、重庆和成都等地，吴三桂退守保宁。为响应大西军在西南的战斗，东南沿海的郑成功和张黄炎等领导的抗清军队也发动了一系列攻势。然而，由于孙可望与李定国内讧，李定国被迫离开湖南，转战两广，但被清军击败，最后英勇立地退入云南。清军趁机占领湖南和两广全境，孙可望投降，清军四川的刘文秀由于轻敌，在保宁被吴三桂击败，退出四川。1658年7月，清军军三路大军势如破竹，直取贵州。

由于华南反清势力较大，清朝册封三藩，镇守云贵、广东与福建。1659年，平息王吴三桂率清军攻入云南、昆明、永利地，在162年被杀，南明彻底灭亡，从此清朝建立起了对全国的统治。